JCSM王福俤团队合作发现铁代谢基因HJV具有防治肌萎缩重要作用

                   

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                  近日,国际著名学术期刊《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》(影响因子=12.5)在线发表了浙江大学医学院王福俤教授及闵军霞教授与中国?#25945;?#21592;科研训练中心陈晓萍研究员合作成果 “Hemojuvelin is a novel suppressor for Duchenne muscular dystrophy and age-related muscle wasting”[1]。成果首次揭示铁代谢调控分子Hemojuvelin(简称HJV或HFE2,铁调蛋白)是抑制杜式肌营养不良症及老年性肌肉萎缩发生的保护基因;阐明HJV依赖TGFb/SMAD2/3通路的分子调控机制,并深入发掘了HJV保护肌肉及抵抗肌纤维衰老的重要生理作用。该成果为肌肉萎缩类?#19981;?#38450;治提供了的崭新靶点。
                  发表论文首页截屏(JCSM,2019)
                  HJV突变引发人类II型血色病(青少年血色病),发病早、发病急、病情?#29616;豙2]。HJV突变会导致BMP-SMAD信号通路阻断,铁调素(Hepcidin)表达被抑制,从而引起机体FPN蛋白过度表达而引发机体铁吸收加剧,器官组织铁过载[3]。王福俤团队前期利用基因敲除小鼠模型揭示HFE依赖于HJV发挥调控Hepcidin及铁稳态功能,即HJV具有主导调控Hepcidin功能以及参与调控MAPK-ERK通路的作用(Wu Q, et al. Antioxidants & Redox Signaling 2015)[4]。近期王福俤团队还发现Hjv敲除小鼠对腹腔细菌感染易感致死,并揭示巨噬细胞Hjv缺乏引发干扰素分泌障碍是细菌感染致死的关键机制,首次揭示巨噬细胞来源的Hjv蛋白具有防御细菌感染的新功能(Wu Q, et al. Cell Discovery 2015)[5]。肝脏HJV具有调控铁稳态代谢的根本作用;HJV在肌肉表达量非常丰富,但没有调控铁代谢功能[6]。肌肉HJV是否存在生理功能一直是个谜团。
                  骨骼肌是人体最丰富的组织,约占人体重量的40%。骨骼肌的主要作用是发力,保持姿势并且是糖代谢的主要进行场所。肌肉萎缩在众多生理病理过程中都可能发生,包括自然老化以及杜式肌营养不良症等。对人类健康威胁巨大。老年人群常伴有进行性肌肉丢失,从而导致肌力减弱,活动能力下降,胰岛素抵抗并会显著增加骨折风险。杜式肌营养不良症(简称DMD)与老年肌肉萎缩有类似的肌肉病理改变。DMD是一种X染色体携带的隐形遗传疾病,由Dystrophin基因突变引发。Dystrophin缺失会导致肌纤维膜易碎,引发慢性?#23383;ⅰ?#36827;行性肌退化、提早进入肌肉再生阶段以及纤维化。肌肉重量及其主要成?#27835;?#25345;对于老年人和DMD患者的生活质量和存活具有重要意义。
                  该成果起始于意外发现老年人以及杜式肌营养不良症患者肌肉中HJV表达下调(与年轻健康人群?#21592;齲?#20026;探索“HJV下调-肌肉萎缩”的可能关联,在全身敲除及骨骼肌特异性敲除Hjv小鼠模型展开实验,发现Hjv两种敲除小鼠模型中均出现肌肉萎缩的清晰表型。继之,在老年小鼠和杜式肌营养不良模型小鼠(mdx小鼠)中过表达Hjv,可有效缓解肌肉萎缩症状。这些实验数据均表明HJV是抑制肌肉萎缩及促进肌肉功能的保护分子。进一步机制实验,发现HJV可通过与TGFb二型受体结合,抑制TGFb/SMAD2/3通路中SMAD3?#23039;?#21270;水平,从而阻止肌肉萎缩发生。
                  衰老及疾病引起的肌肉萎缩已成为威胁人类健康巨大负担。TGFb超?#26131;?#25104;员在肌肉发育、生理病理过程中发挥关键作用。TGFb?#26131;?#37197;体和膜上的二型受体结合,?#23039;?#21270;一型受体继而?#23039;?#21270;转录因子SMAD,后者入核调控众多肌肉萎缩/纤维化相关基因表达,因此TGFb通路是调控肌肉萎缩的重要通路。精确调控肌肉TGFb通路是防治肌肉萎缩疾病的重要突破口。该成果首次揭示TGFb通路中HJV分子是防治肌肉萎缩类疾病的崭新靶点,为肌肉萎缩类?#19981;?#20020;床治疗带来新的希望。
                  该研究成果第一作者为中国?#25945;?#21592;科研训练中心张鹏博士;通讯作者为?#26412;?#38472;晓萍研究员、浙江大学转化医学研究院闵军霞教授及公?#21442;?#29983;学院王福俤教授。陈晓萍研究员为该成果的Lead通讯作者。该项?#24247;?#21040;国?#26131;?#28982;科学基金委及国家科?#30142;?#39033;目资助。


                  HJV-肌肉萎缩调控模式图(JCSM,2019 Figure 9)

                  文献出处:

                  [1] Peng Zhang,Jian He, Fei Wang, Jing Gong, Lu Wang, Qian Wu, Wenjiong Li, Hongju Liu, JingWang, Kunshan Zhang, Mao Li, Xusheng Huang, Chuanqiang Pu, Ying Li, FengjieJiang, Fudi Wang*, Junxia Min*, Xiaoping Chen*.Hemojuvelin is a novel suppressor for Duchenne muscular dystrophy andage-related muscle wasting.Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2019, Mar18. doi: 10.1002/jcsm.12414

                  论文全文链接:

                  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcsm.12414

                  [2] Carmela Lanzara, Antonella Roetto,Filomena Daraio, Silvain Rivard, Romina Ficarella, Hervey Simard, Timothy M.Cox, Mario Cazzola, Alberto Piperno, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, PaolaGrammatico, Stefano Volinia, Paolo Gasparini and Clara Camaschella. Spectrum of hemojuvelin genemutations in 1q-linked juvenile hemochromatosis.Blood.?2004 Jun 1;103(11):4317-21.

                  [3] Jodie L. Babitt, Franklin Huang, Yin Xia,Yisrael Sidis, Nancy Andrews, Herbert Y. Lin. Modulation of bone morphogenetic proteinsignaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest.2007 Jul;117(7):1933-9

                  [4] Qian Wu#,Yuanyuan Shen#, YunlongTao, Jiayu Wei, Hao Wang, Peng An,ZhuzhenZhang, Hong Gao, Tianhua Zhou, Fudi Wang* and?Junxia Min*.Hemojuvelin regulates the innate immune response to peritoneal bacterialinfection in mice. Cell Discovery. 2017 Aug 15;3:17028. doi:10.1038/celldisc.2017.28

                  [5] Qian Wu#,Hao Wang#, Peng An, Yunlong Tao, Jiali Deng, Zhuzhen Zhang, Yuanyuan Shen,Caiyong Chen, Junxia Min *, Fudi Wang *. HJV and HFE Play Distinct Roles inRegulating Hepcidin. Antioxidants& Redox Signaling.2015; 22:1325–1336.

                  [6] Wenjie Chen, Franklin W. Huang,Tomasa Barrientos, Nancy C. Andrews. Skeletal muscle hemojuvelinis dispensable for systemic?iron?homeostasis. Blood.?2011 Jun 9;117(23):6319-25. doi:10.1182/blood-2010-12-327957


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